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김혜선 교수팀, microRNA-188-5p 보충 시 시냅스 가소성·기억력 회복 네이처 자매지 Scientific Reports 온라인 판 게재 [한의신문=김대영 기자] microRNA-188-5p가 결핍되면 알츠하이머 인지기능 손상을 유도하고 반대로 보충시에는 시냅스 가소성 및 기억력을 회복시키는 역할을 하는 것으로 확인됐다. 서울대학교 김혜선 교수팀에 따르면 정상인의 사후 뇌 조직(대뇌, 해마)과 알츠하이머병 환자의 사후 뇌 조직을 비교했을 때 알츠하이머병 환자의 사후 뇌 조직에서 microRNA-188-5p의 발현이 감소돼 있으며 microRNA-188-5p의 타겟 단백질인 neuropilin-2의 단백질 발현량은 증가돼 있다. 알츠하이머병의 주요한 원인 물질인 아밀로이드 베타 펩티드 올리고머(amyloid beta peptide oligomer)를 정상 신경세포에 처리하면 microRNA-188-5p의 발현이 감소되고 neuropilin-2의 단백질 발현량이 증가했다. 또한 시냅스 가소성 지표인 수상돌기가시 밀도 (dendritic spine density)와 흥분성 시냅스 후 전류(excitatory postsynaptic current)가 감소하는 것을 확인했다. 반면 microRNA-188-5p를 과발현시킨 신경세포에서는 아밀로이드 베타 펩티드 올리고머를 처리해도 수상돌기가시 밀도(dendritic spine density)와 흥분성 시냅스 후 전류(excitatory postsynaptic current)의 감소는 관찰되지 않았다. 알츠하이머병 동물모델의 신경세포에서도 정상군의 신경세포에 비해 microRNA-188-5p의 발현량이 감소해 있고 시냅스 가소성의 지표인 수상돌기가시 밀도(dendritic spine density)도 낮은 반면 알츠하이머병 동물모델의 신경세포에 microRNA-188-5p를 보충하면 정상군의 신경세포와 유사한 수준으로 수상돌기가시 밀도 (dendritic spine density)가 회복됐다. 궁극적으로 lenti-viral system을 이용, 알츠하이머병 동물모델의 해마조직에 microRNA-188-5p를 보충해 기억력 및 시냅스 가소성이 유의하게 개선되는 것을 확인한 것이다. 김혜선 교수는 “이번 연구를 통해 알츠하이머병에서 microRNA-188-5p 결핍의 병리적 역할을 규명하고 실질적 치료에도 적용될 수 있는 가능성을 확인했다”고 설명했다. 공동 제 1저자로 연구를 수행한 이기환 박사 및 김현주 박사과정 학생은 “궁극적으로는 근본적 치료제가 없는 알츠하이머병의 치료제 및 치료전략의 개발에 도움이 되기를 기대한다”고 밝혔다. 보건복지부 보건의료기술연구개발사업(질병중심 중개연구) 및 교육부의 기초연구지원사업 등 정부 R&D 지원으로 진행한 이번 연구결과는 네이쳐 자매지인 Scientific reports 10월 6일자 온라인 판에 게재됐다. 용어설명 1. microRNA-188 microRNA는 타겟 mRNA의 3‘-UTR (untranslated region)에 결합해 mRNA를 분해시키거나 번역을 저해시켜 단백질 생성을 막는 역할을 한다. microRNA-188은 장기강화를 유도한 해마 조직에서 발현량이 증가되고 neuropilin-2 mRNA을 타겟팅함으로써 신경 가소성을 조절한다는 것이 보고된 바 있다. 이외에 인간 비인두암 세포의 증식을 저해하고 세포주기가 G1에서 S로 넘어가는 것을 막는다고 알려져 있다. 또한 골수중간엽 줄기세포에서 HDAC9과 RICTOR를 저해함으로써 골형성과 지방형성 사이의 전환을 조절한다고도 보고돼 있다. 2. 시냅스 가소성 (Synaptic plasticity) 시냅스가 활성의 증감에 대한 반응으로 시간에 따라 전달효율이나 형상이 강화 또는 약화되는 능력을 의미한다. 기억이란 뇌 내 넓은 부위에 걸친 여러 시냅스의 네트워크를 통해 이뤄지므로 시냅스 가소성은 학습 또는 기억의 기초가 된다. 또한 알츠하이머병 환자의 해마에서는 아밀로이드 베타 펩티드 플라크가 형성되기 전에 이미 흥분성 시냅스 가소성의 저하가 확인된다는 것이 많이 알려져 있다. 3. 수상돌기가시 밀도 (Dendritic spine density) 수상돌기가시는 시냅스 전 뉴런으로부터 신경전달물질을 받아서 신경세포체로 신호를 전달하는 역할을 한다. 수상돌기가시의 밀도는 시냅스 가소성의 형태학적 지표로 알려져 있다. 지적 장애, 다운 증후군, 뇌전증 등의 여러 신경계질환과 수상돌기가시 밀도의 변화가 연관돼있는 것으로 알려져 있고 알츠하이머병 환자의 증상인 인지기능 저하와 연관성이 있다.
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